Was ist CASK?

CASK ist das am häufigsten mutierte Gen im Zusammenhang mit pontozerebellärer Hypoplasie (8). Im Vereinigten Königreich sind über vierzig Personen mit einer CASK-Mutation bekannt. Wir wissen nicht genau, wie häufig CASK-Erkrankungen sind, aber es ist klar, dass sie extrem selten sind. Es ist besonders wichtig, dass jeder Patient in ein Register aufgenommen wird, da es keine andere Möglichkeit gibt, die Prävalenz zu berechnen.

Die CASK-assoziierte PCH wurde erst 2008 entdeckt. Andere Formen der PCH werden schon seit viel längerer Zeit erforscht und sind daher bekannter als die CASK, obwohl sie seltener auftreten.

Die meisten Kinder mit MICPCH entwickeln keine Sprachfähigkeit (1), aber einige tun es doch. Wenn das Kind an XL-ID leidet, ist die Wahrscheinlichkeit, dass es sprechen lernt, deutlich höher.

Etwa die Hälfte der Kinder erlangt die Fähigkeit, ohne Stütze zu sitzen. Das Sitzen wird in der Regel im Alter zwischen 6 Monaten und 3 Jahren erlernt (10).

Etwa 25 % der Kinder mit einer CASK-assoziierten Mutation lernen laufen (1, 10). Das Laufen wird in der Regel später erlernt und liegt laut Literatur zwischen 18 Monaten und 6 Jahren (10).

Es gibt keine offizielle Prognose für CASK-Erkrankungen, da das Spektrum so breit gefächert ist. Männer mit MICPCH sterben oft im frühen Säuglingsalter, obwohl von einem Mann bekannt ist, dass er mindestens 17 Jahre alt wurde (5). Die Lebenserwartung von Frauen mit MICPCH ist unbekannt; es gibt jedoch Personen, die derzeit über vierzig Jahre alt sind. Einige Frauen sterben im Kindesalter, wobei die Gründe hierfür unklar und nicht dokumentiert sind.

Es gibt einige Fälle – sowohl anekdotische als auch veröffentlichte –, in denen MICPCH offenbar neurodegenerativ verläuft, möglicherweise bei Frauen erst nach der Pubertät (2) und bei Männern bereits ab der Geburt (4). 39 % der RARE-X-Befragten gaben an, dass ihr Kind keine Fortschritte mehr in seinen Fähigkeiten mache oder dass seine Entwicklung zum Stillstand gekommen sei oder stagniert habe (RARE-X-Datenextraktion April 2025). Dies ist ein Symptom, das weiterer Forschung bedarf, und es ist wichtig, dass jeder CASK-Patient bei RARE-X registriert wird und die entsprechenden Fragebögen ausgefüllt werden.

Es ist nicht möglich, die Prognose für ein Kind mit einer CASK- Mutation anhand seines Genotyps vorherzusagen. Zwei Personen mit genau derselben Mutation können sich stark voneinander unterscheiden. Auch anhand eines MRT-Befunds lässt sich der Schweregrad nicht vorhersagen. Bekannt ist, dass Personen mit einer Missense- Mutation an bestimmten Stellen des Gens möglicherweise nur eine geistige Behinderung (und in einigen Fällen Epilepsie) aufweisen, während Missense- Mutationen in anderen Bereichen des Gens zu Mikrozephalie und PCH führen (6). Personen mit einer Mutation, die dazu führt, dass kein CASK-Protein gebildet wird (wie Deletionen und einige Missense-Mutationen), leiden wahrscheinlich an MICPCH.

Obwohl wir nicht wissen, ob Krampfanfälle zu einer schlechteren Prognose führen, hat eine aktuelle Studie zu CASK (10) ergeben, dass das Vorliegen einer Epilepsie bei Menschen mit einer CASK-assoziierten Störung im Allgemeinen auf eine geringere Anpassungsfähigkeit hindeutet.

MICPCH is the more common disorder and most common in females. It is often diagnosed by MRI or the presence of microcephaly, and the pons and cerebellum will be small. The mutation causes an absence of CASK protein in the affected cells. XL-ID with or without nystagmus is rarer but most common in males. It probably has a lower diagnosis rate because the symptom is developmental delay / intellectual disability / autism. It is caused by mutations that cause partial loss of gene function (the result of a missense or splice mutation), rather than whole loss. These variants are called hypomorphic (1).

Ein möglicher Grund für dieses Spektrum ist das als „X-Inaktivierungs-Skewing“ bezeichnete Phänomen. Bei Frauen mit MICPCH sollten durchschnittlich 50 % ihrer Gehirnzellen gesund sein, während 50 % das mutierte CASK-Gen tragen sollten. Dies ist jedoch nur eine Wahrscheinlichkeit – in der Realität könnte ein verzerrtes Verhältnis vorliegen, beispielsweise 70 % gesunde Zellen. Dies würde zweifellos zu einem milderen Phänotyp führen, abhängig davon, in welchen Geweben diese Verzerrung auftritt.

Eine Kleinwüchsigkeit ist bei CASK keine Seltenheit; 33 % der Betroffenen geben an, kleinwüchsig zu sein (RARE-X-Datenauszug vom April 2025). 60 % der RARE-X-Befragten gaben an, dass das Wachstum ein Grund zur Sorge sei. Es ist noch nicht bekannt, welcher Aspekt einer CASK-Mutation zu Wachstumsunterschieden führen könnte.

Etwa 35–50 % der Kinder mit einer CASK-Mutation entwickeln im Laufe ihres Lebens eine Epilepsie (10). Epilepsie kann in jedem Alter auftreten (3). 40 % entwickeln bis zum Alter von zehn Jahren eine Epilepsie (1). Bei Männern mit MICPCH treten Anfälle, sofern sie auftreten, früh auf und können therapieresistent sein (1).

Infantile Spasmen sind die häufigste Form der Epilepsie bei Kindern mit MICPCH (3). Sie sind schwer zu behandeln und zu diagnostizieren.

Die Resistenzrate liegt bei etwa 50 % (3), und es gibt kein bekanntes „wirksamstes“ Medikament zur Behandlung von Epilepsie. Anekdotischen Berichten zufolge scheinen Medikamente der ersten Wahl bei infantilen Spasmen bei der Linderung bestimmter Anfallstypen am wirksamsten zu sein.

Eine Literaturübersicht aus dem Jahr 2025 (10) ergab, dass Ernährungsprobleme in 57 % der Fälle berichtet wurden, was sie zum am häufigsten genannten klinischen Problem machte. Zu den Schwierigkeiten zählten Probleme beim Schlucken und Reflux. Die Kinder benötigten Maßnahmen wie verdickte Flüssigkeiten, pürierte Nahrung, Magensonden und Gastrostomiesonden. Es wurde beobachtet, dass sich die Ernährungsprobleme bei einigen Personen mit zunehmendem Alter bessern (11, 12).

Bei den meisten betroffenen Frauen und Männern handelt es sich um Einzelfälle, und die Mutation ist de novo (wurde nicht vererbt). Es ist daher unwahrscheinlich, dass ein Geschwisterkind ebenfalls an einer CASK-Erkrankung leidet. Es besteht eine sehr geringe Wahrscheinlichkeit, dass die Mutation vererbt wurde; daher ist es wichtig, dass beide Elternteile getestet werden. Sie können mit Ihrem Genetiker über andere Möglichkeiten sprechen, wie zum Beispiel eine Fruchtwasseruntersuchung oder ein nicht-invasives pränatales Screening, bei dem die fetale DNA im Blut der Mutter bereits ab der 9. Schwangerschaftswoche untersucht wird. Dieses Verfahren erfordert möglicherweise, dass der Test bereits vor der Schwangerschaft vorbereitet wird, um eine schnelle Diagnose zu gewährleisten.

Eine US-amerikanische Studie deutete darauf hin, dass Kinder mit MICPCH auf eine intensive Therapie ansprechen, die darauf abzielt, ihre funktionellen Fähigkeiten und ihre Selbstständigkeit zu verbessern (9). Registrieren Sie sich über RARE-X beim CASK-Datenerfassungsprogramm – stellen Sie sicher, dass Ihr Gentest hochgeladen und die Fragebögen ausgefüllt sind. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass für CASK-Erkrankungen irgendwann zugelassene Medikamente zur Verfügung stehen.

Our Cambridge University study found that in a cohort of 28 children and adults with a confirmed CASK mutation rates of self-injury were 43%, 46% exhibited physical aggression and 50% had stereotyped behaviour. If you are struggling with your child's behaviour please show our paper to your paediatrician.