Malattie legate al gene CASK
Il gene CASK per principianti
"La tua genetica non è il tuo destino" — George M. Church, genetista
Passa il mouse su qualsiasi termine sottolineato per una definizione in parole semplici.
Che cos'è il gene CASK?
CASK è il nome di un proteina (una molecola che "svolge determinate funzioni") presente nel corpo umano. Il CASK gene è la sezione di DNA che codifica per la proteina (contiene le istruzioni per la sua sintesi). Il gene è molto grande, con una lunghezza di 404.253 basi (lettere). Per dare un'idea, la dimensione media di un gene umano è di 28.000 basi (Bionumbers).
La proteina CASK svolge un ruolo importante nel cervello, consentendo alle cellule cerebrali (neuroni) di funzionare correttamente. Inoltre, interagisce con numerose altre proteine e geni coinvolti nelle funzioni cerebrali, il che rende il suo ruolo ampio e significativo.
CASK — il coltellino svizzero delle proteine
Il CASK proteina è una grande proteina in grado di svolgere molte funzioni. È meglio immaginarla come un coltellino svizzero. A seconda del mutazione, il coltellino svizzero può svolgere tutte le sue funzioni, la maggior parte di esse, alcune o nessuna.
Tipi di mutazioni
Le mutazioni più gravi tendono ad essere cancellazioni. Questo si verifica quando una lettera è stata eliminata dal gene. In genere significa che alcuni o tutti gli strumenti del coltello sono danneggiati. Se vi è stato detto che vostro figlio ha un mutazione con spostamento del quadro di lettura, ciò è dovuto alla cancellazione o all'aggiunta accidentale di una "lettera" nel DNA. Questo sposta il "quadro di lettura" genetico, causando la confusione delle istruzioni successive alla mutazione. Di solito ciò comporta la produzione di una quantità minima o nulla di proteina CASK funzionante. Le mutazioni con spostamento del quadro di lettura sono spesso associate alla MICPCH e a sintomi più gravi.
A duplicazione è quando una porzione del gene viene duplicata all'interno o alla fine del gene. Ciò può significare che alcuni degli strumenti sono danneggiati, ma non completamente fuori uso. Forse un coltello si è un po' arrugginito o il cavatappi si è un po' piegato. Quindi può ancora svolgere il lavoro, ma potrebbe fare fatica, essere inefficiente o semplicemente funzionare in modo un po' "a caso".
Il tuo genetista potrebbe averti detto che tuo figlio ha una mutazione missenso. Una mutazione missenso è una piccola variazione nella sequenza del gene che sostituisce un amminoacido della proteina con un altro (chiamato sostituzione). Le mutazioni missenso sono più comunemente associate alla XL-ID o a forme più lievi della malattia, poiché la proteina può continuare a svolgere parzialmente la sua funzione.
In altri casi, può avere un impatto maggiore e causare la MICPCH, poiché può provocare un mutazione casuale. Si tratta di un tipo grave di mutazione, poiché comporta che il "coltello" sia probabilmente completamente rotto, oppure che disponga solo di alcuni dei suoi "utensili". Questo perché questo tipo di mutazione ha causato un segnale di "STOP" prematuro, il che significa che il resto del gene non viene "letto" e quindi la proteina non viene prodotta. Le mutazioni nonsense possono anche essere il risultato di delezioni o aggiunte.
Si è riscontrato che alcune persone sono mosaico per la mutazione. Ciò significa che i geni difettosi si trovano solo in alcune parti del corpo. Ciò accade perché la mutazione genetica si verifica dopo il concepimento, durante le prime fasi dello sviluppo. Le persone con mosaicismo tendono ad avere sintomi meno gravi oppure possono essere asintomatiche. Questo perché alcune cellule contengono ancora una copia funzionante del gene CASK. Gli effetti possono variare notevolmente a seconda di quante cellule sono colpite e in quali parti del corpo.
I geni contengono segmenti che devono essere assemblati correttamente durante la sintesi della proteina. Mutazioni nei siti di splicing interferire con questo processo. Possono avere esiti diversi: alcune causano la produzione di una proteina non funzionante, mentre altre consentono comunque la produzione di una certa quantità di proteina. Queste mutazioni possono causare sia la MICPCH che la XL-ID, a seconda di quanto la mutazione alteri la proteina.
La mutazione del gene CASK è ereditaria?
La maggior parte delle mutazioni del CASK si verifica de novo, il che significa che si manifestano per la prima volta nel bambino e non sono stati ereditati da nessuno dei due genitori. Non c’è nulla che i genitori avrebbero potuto modificare o fare diversamente per evitare che il loro bambino presentasse la malattia. Questa è una buona notizia per la pianificazione familiare, poiché non c’è motivo per cui eventuali futuri figli debbano presentare la malattia. Il genetista assegnato alla famiglia dovrebbe spiegare questo aspetto (o eventuali eccezioni) e rassicurare la famiglia. Tuttavia, il Servizio Sanitario Nazionale sta ampliando i propri strumenti di analisi genetica e le coppie potrebbero essere in grado di richiedere un esame del sangue nelle prime fasi di future gravidanze per scoprire se la stessa mutazione si è verificata nuovamente.
Perché le mutazioni ereditarie del gene CASK sono più frequenti nei ragazzi?
Il gene CASK si trova sul cromosoma X. Le ragazze hanno due cromosomi X, mentre i ragazzi hanno un cromosoma X e uno Y.
In ragazze, le mutazioni che impediscono completamente il funzionamento del gene CASK spesso causano la MICPCH poiché uno dei loro due cromosomi X è affetto.
In ragazzi, l'assenza di una forma funzionante della proteina CASK è solitamente estremamente grave e spesso incompatibile con la sopravvivenza prima o subito dopo la nascita. Per questo motivo, i maschi che sopravvivono tendono ad avere mutazioni che consentono comunque un funzionamento parziale della proteina CASK, oppure possono presentare mutazioni a mosaico in cui non tutte le cellule sono colpite.
Ecco perché le mutazioni ereditarie del gene CASK si riscontrano più frequentemente nei ragazzi affetti da XL-ID o con quadri clinici più lievi. In alcune famiglie, la madre può essere portatrice di una mutazione del gene CASK lieve o mosaica e trasmetterla, oppure la mutazione può essere ereditata nel corso di diverse generazioni.
La consulenza genetica può aiutare le famiglie a comprendere i meccanismi di trasmissione ereditaria e i rischi di recidiva in caso di future gravidanze.
Il gene CASK nei diversi sessi
La mutazione del gene CASK è una malattia legata al cromosoma X. Ciò significa che il gene si trova sul cromosoma X e che, di conseguenza, i maschi e le femmine ne sono colpiti in modo diverso.
Tutte le cellule dei ragazzi contengono un cromosoma X e uno Y (insieme a 22 coppie di altri cromosomi). Le cellule delle ragazze contengono due cromosomi X. Poiché il gene CASK si trova sul cromosoma X, le ragazze hanno due geni CASK in ciascuna delle loro cellule. Uno sarà funzionale e l'altro sarà difettoso. Il corpo inattiva automaticamente un cromosoma X in ogni cellula, ma la scelta di quale cromosoma X venga inattivato è del tutto casuale. In media ciò significa che, nelle ragazze, il 50% delle loro cellule ha il gene CASK sano attivato (e quindi può produrre una proteina CASK perfetta), mentre il 50% delle loro cellule ha il gene difettoso attivato.
Le cellule dei maschi contengono un solo cromosoma X e, di conseguenza, un solo gene CASK per cellula. Pertanto, se sono affetti dalla malattia di CASK, non possiedono alcuna copia sana del gene CASK in nessuna cellula. Purtroppo, ciò significa che il bambino è gravemente malato e di solito muore poco dopo la nascita.
Esistono tuttavia delle eccezioni e nel mondo ci sono diversi ragazzi affetti dalla mutazione del gene CASK che, forse a causa del mosaicismo (Burglen et al., 2012), presentano una forma lieve della malattia.
MICPCH e disabilità intellettiva legata al cromosoma X
Il cervello dei bambini con una mutazione del gene CASK rientra spesso in due categorie. Dall'esame RM si osserva che il cervelletto è sottosviluppato, causando la microcefalia associata alla malattia. Se anche il ponte (parte del tronco encefalico) è piccolo o malformato, si dice che il bambino soffra di ipoplasia pontocerebellare (PCH) e, in particolare, MICPCH. Si tratta della forma più grave della malattia. Se il tronco encefalico è sano, la condizione viene chiamata XL-ID.
Non tutti i bambini rientrano perfettamente in uno di questi due gruppi e alcuni specialisti lo considerano piuttosto come una scala, con la MICPCH associata all’epilessia intrattabile a un estremità e la XL-ID all’altra.