CASK-Gensyndrome
Das CASK-Gen für Anfänger
„Deine Gene sind nicht dein Schicksal“ — George M. Church, Genetiker
Fahre mit der Maus über eine beliebige unterstrichener Begriff für eine leicht verständliche Erklärung.
Was ist das CASK-Gen?
CASK ist der Name eines Protein (ein Molekül, das „etwas bewirkt“), das im menschlichen Körper vorkommt. Das CASK Gen ist der Abschnitt von DNA das für das Protein kodiert (enthält die Anleitung zu dessen Herstellung). Das Gen ist sehr groß und umfasst 404.253 Basen (Buchstaben). Zum Vergleich: Die durchschnittliche Größe eines menschlichen Gens beträgt 28.000 Basen (Bionummer).
Das CASK-Protein spielt eine wichtige Rolle im Gehirn und sorgt dafür, dass die Gehirnzellen (Neuronen) ordnungsgemäß funktionieren. Es steht zudem in Wechselwirkung mit einer Reihe anderer Proteine und Gene, die im Gehirn eine Rolle spielen, wodurch seine Funktion vielschichtig und bedeutend ist.
CASK – das Schweizer Taschenmesser unter den Proteinen
Das CASK Protein ist ein großes Protein, das viele Aufgaben erfüllen kann. Man kann es sich am besten als ein Schweizer Taschenmesser vorstellen. Je nach Mutation, das Schweizer Taschenmesser kann alle seine Aufgaben erfüllen, die meisten davon, einige wenige oder gar keine.
Arten von Mutationen
Die schwerwiegendsten Mutationen sind in der Regel Löschungen. Dies ist der Fall, wenn ein Buchstabe im Gen ausgelassen wurde. Das bedeutet in der Regel, dass einige oder alle Schneidezähne des Messers defekt sind. Wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Ihr Kind eine Rahmenverschiebungsmutation, Dies ist darauf zurückzuführen, dass ein „Buchstabe“ in der DNA versehentlich gelöscht oder hinzugefügt wurde. Dadurch verschiebt sich der genetische „Leserahmen“, was dazu führt, dass die Anweisungen nach der Veränderung durcheinander geraten. Dies führt in der Regel dazu, dass nur wenig oder gar kein funktionsfähiges CASK-Protein produziert wird. Frameshift-Mutationen werden häufig mit MICPCH und schwereren Symptomen in Verbindung gebracht.
A Doppeleintragung Das ist der Fall, wenn ein Teil des Gens innerhalb des Gens oder an dessen Ende dupliziert wird. Das kann bedeuten, dass einige der Werkzeuge beschädigt, aber nicht kaputt sind. Vielleicht ist ein Messer etwas rostig oder der Korkenzieher ein wenig verbogen. Es kann also immer noch seine Aufgabe erfüllen, aber es könnte mühsam sein, ineffizient oder einfach ein bisschen „unberechenbar“.
Ihr Genetiker hat Ihnen vielleicht mitgeteilt, dass Ihr Kind eine Missense-Mutation. Eine Missense-Mutation ist eine kleine Änderung im Gencode, durch die ein Baustein des Proteins durch einen anderen ersetzt wird (genannt Ersetzung). Missense-Mutationen treten häufiger bei XL-ID oder milderen Verlaufsformen auf, da das Protein möglicherweise noch teilweise funktionsfähig ist.
In anderen Fällen kann dies schwerwiegendere Folgen haben und zu MICPCH führen, da es eine Nonsense-Mutation. Dies ist eine schwerwiegende Art von Mutation, da sie bedeutet, dass das Messer wahrscheinlich völlig kaputt ist oder nur noch über einige seiner Werkzeuge verfügt. Der Grund dafür ist, dass diese Art von Mutation ein vorzeitiges „STOP“-Zeichen verursacht hat, was bedeutet, dass der Rest des Gens nicht „gelesen“ wird und das Protein somit nicht gebildet wird. Nonsense-Mutationen können auch das Ergebnis von Deletionen oder Insertionen sein.
Es hat sich herausgestellt, dass manche Menschen Mosaik für die Mutation. Das bedeutet, dass die fehlerhaften Gene nur in bestimmten Körperregionen vorkommen. Dies geschieht, weil die genetische Veränderung nach der Befruchtung während der frühen Entwicklung auftritt. Menschen mit Mosaikbildung weisen in der Regel weniger schwere Symptome auf oder sind sogar symptomfrei. Dies liegt daran, dass einige Zellen noch eine funktionierende Kopie des CASK-Gens enthalten. Die Auswirkungen können stark variieren, je nachdem, wie viele Zellen betroffen sind und wo.
Gene enthalten Abschnitte, die bei der Proteinbildung korrekt miteinander verbunden werden müssen. Mutationen an Spleißstellen diesen Prozess beeinträchtigen. Sie können unterschiedliche Auswirkungen haben – manche führen zu einem nicht funktionsfähigen Protein, während bei anderen noch eine gewisse Proteinproduktion möglich ist. Diese Mutationen können entweder MICPCH oder XL-ID verursachen, je nachdem, inwieweit die Mutation das Protein beeinträchtigt.
Wird eine CASK-Genmutation vererbt?
Die meisten CASK-Mutationen treten auf von Grund auf, was bedeutet, dass sie beim Kind zum ersten Mal auftreten und von keinem der Elternteile vererbt wurden. Es gibt nichts, was die Eltern hätten ändern oder anders machen können, um zu verhindern, dass ihr Kind diese Erkrankung hat. Das ist eine gute Nachricht für die Familienplanung, da es keinen Grund gibt, warum zukünftige Kinder diese Erkrankung haben sollten. Der der Familie zugewiesene Genetiker sollte dies (oder etwaige Ausnahmen) erklären und die Familie beruhigen. Dennoch erweitert der NHS sein Angebot an Gentests, und Paare können möglicherweise in den frühen Stadien künftiger Schwangerschafts einen Bluttest beantragen, um herauszufinden, ob dieselbe Mutation erneut aufgetreten ist.
Warum treten vererbte CASK-Mutationen bei Jungen häufiger auf?
Das CASK-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom. Mädchen haben zwei X-Chromosomen, während Jungen ein X- und ein Y-Chromosom haben.
In Mädchen… Mutationen, die die Funktion von CASK vollständig unterbinden, führen häufig zu MICPCH, da eines ihrer beiden X-Chromosomen betroffen ist.
In JungsDa das Fehlen einer funktionsfähigen CASK-Kopie in der Regel schwerwiegende Folgen hat und oft mit dem Überleben vor oder kurz nach der Geburt unvereinbar ist, weisen überlebende Jungen häufiger Mutationen auf, die es dem CASK-Protein noch ermöglichen, teilweise zu funktionieren, oder sie weisen Mosaikmutationen auf, bei denen nicht alle Zellen betroffen sind.
Aus diesem Grund treten vererbte CASK-Mutationen häufiger bei Jungen mit XL-ID oder milderen Krankheitsverläufen auf. In manchen Familien kann eine Mutter eine milde oder mosaikartige CASK-Mutation in sich tragen und diese weitervererben, oder die Mutation kann über mehrere Generationen hinweg vererbt werden.
Eine genetische Beratung kann Familien dabei helfen, Vererbungsmuster und das Risiko eines erneuten Auftretens bei künftigen Schwangerschaften zu verstehen.
Das CASK-Gen bei den verschiedenen Geschlechtern
Die CASK-Genmutation ist eine X-chromosomale Erkrankung. Das bedeutet, dass sich das Gen auf dem X-Chromosom befindet und daher Jungen und Mädchen unterschiedlich betroffen sind.
Alle Zellen von Jungen enthalten ein X- und ein Y-Chromosom (neben 22 Paaren anderer Chromosomen). Die Zellen von Mädchen enthalten zwei X-Chromosomen. Da sich das CASK-Gen auf dem X-Chromosom befindet, besitzen Mädchen in jeder ihrer Zellen zwei CASK-Gene. Eines davon ist funktionsfähig, das andere defekt. Der Körper deaktiviert automatisch ein X-Chromosom in jeder Zelle, wobei es völlig zufällig ist, welches X-Chromosom deaktiviert wird. Im Durchschnitt bedeutet dies, dass bei Mädchen in 50 % ihrer Zellen das gesunde CASK-Gen aktiviert ist (und somit ein einwandfreies CASK-Protein bilden kann) und in 50 % ihrer Zellen das defekte Gen aktiviert ist.
Die Zellen von Jungen enthalten nur ein X-Chromosom und somit nur ein CASK-Gen pro Zelle. Wenn sie also an der CASK-Krankheit leiden, verfügen sie in keiner Zelle über eine gesunde Kopie des CASK-Gens. Leider bedeutet dies, dass das Kind sehr schwer erkrankt ist und in der Regel kurz nach der Geburt stirbt.
Es gibt jedoch Ausnahmen, und es gibt eine Reihe von Jungen auf der Welt mit einer CASK-Genmutation, die – möglicherweise aufgrund von Mosaizismus (Burglen et al. 2012), leiden an einer milden Form der Erkrankung.
MICPCH und X-chromosomale geistige Behinderung
Die Gehirne von Kindern mit einer CASK-Genmutation lassen sich oft in zwei Kategorien einteilen. Auf einem MRT-Bild ist zu erkennen, dass das Kleinhirn unterentwickelt ist, was die mit der Krankheit verbundene Mikrozephalie verursacht. Ist die Pons (Teil des Hirnstamms) ebenfalls klein oder fehlgebildet, spricht man bei dem Kind von einer pontozerebellären Hypoplasie (PCH) und insbesondere von MICPCH. Dies ist die schwerere Form der Erkrankung. Ist der Hirnstamm intakt, wird der Zustand als XL-ID.
Nicht jedes Kind lässt sich eindeutig einer dieser beiden Gruppen zuordnen, und manche Fachleute betrachten das Spektrum eher als ein Kontinuum, an dessen einem Ende MICPCH im Zusammenhang mit therapieresistenter Epilepsie steht und am anderen Ende XL-ID.