Trastornos relacionados con el gen CASK
El gen CASK para principiantes
«Tu genética no es tu destino» — George M. Church, Genetista
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¿Qué es el gen CASK?
CASK es el nombre de un proteína (una molécula que «desempeña funciones») presente en el cuerpo humano. La CASK gen es la sección de ADN que codifica la proteína (contiene la «receta» para producirla). El gen es muy grande, ya que tiene una longitud de 404 253 bases (letras). Para que nos hagamos una idea, el tamaño medio de un gen humano es de 28 000 bases (Bionúmeros).
La proteína CASK desempeña un papel importante en el cerebro, ya que permite que las células cerebrales (neuronas) funcionen correctamente. Además, interactúa con otras muchas proteínas y genes relacionados con el cerebro, lo que hace que su función sea muy amplia e importante.
CASK: la navaja suiza de las proteínas
El CASK proteína es una proteína de gran tamaño capaz de desempeñar muchas funciones. Lo mejor es imaginarla como una navaja suiza. Dependiendo de la mutación, la navaja suiza puede realizar todas sus funciones, la mayoría de ellas, algunas o ninguna.
Tipos de mutaciones
Las mutaciones más graves suelen ser supresiones. Esto ocurre cuando se ha eliminado una letra en el gen. Por lo general, significa que algunas o todas las herramientas del cuchillo están rotas. Si te han dicho que tu hijo tiene un mutación con desplazamiento del marco de lectura, esto se debe a que una «letra» del ADN se ha eliminado o añadido accidentalmente. Esto desplaza el «marco de lectura» genético, lo que provoca que las instrucciones posteriores al cambio se desordenen. Esto suele dar lugar a una producción escasa o nula de proteína CASK funcional. Las mutaciones con desplazamiento del marco de lectura se asocian a menudo con el MICPCH y con síntomas más graves.
A duplicación es cuando una parte del gen se duplica dentro del mismo o al final del gen. Esto puede significar que algunas de las herramientas estén dañadas, pero no rotas. Quizá un cuchillo se haya oxidado un poco o el sacacorchos se haya doblado ligeramente. Así que aún puede hacer su trabajo, pero puede que le cueste, que sea ineficaz o que simplemente sea un poco «aleatorio».
Es posible que tu genetista te haya dicho que tu hijo tiene un mutación sin sentido. Una mutación de cambio de sentido es un pequeño cambio en la secuencia del gen que sustituye un aminoácido de la proteína por otro (denominado sustitución). Las mutaciones sin sentido se asocian con mayor frecuencia a la forma XL-ID o a manifestaciones más leves, ya que la proteína puede seguir funcionando parcialmente.
En otros casos, puede tener un impacto mayor y provocar MICPCH, ya que puede provocar un mutación sin sentido. Se trata de un tipo de mutación grave, ya que implica que es probable que el cuchillo esté completamente roto o que solo cuente con algunas de sus herramientas. Esto se debe a que este tipo de mutación ha provocado una señal de «STOP» prematura, lo que significa que el resto del gen no se «lee» y, por lo tanto, la proteína no se sintetiza. Las mutaciones sin sentido también pueden ser el resultado de deleciones o adiciones.
Se ha observado que algunas personas mosaico de la mutación. Esto significa que los genes defectuosos solo se encuentran en algunas partes del cuerpo. Esto ocurre porque la alteración genética se produce después de la concepción, durante las primeras etapas del desarrollo. Las personas con mosaicismo suelen presentar síntomas menos graves o pueden ser asintomáticas. Esto se debe a que algunas células aún contienen una copia funcional del gen CASK. Los efectos pueden variar mucho dependiendo de cuántas células se vean afectadas y en qué lugar.
Los genes contienen segmentos que deben ensamblarse correctamente cuando se sintetiza la proteína. Mutaciones en los sitios de empalme interfieren en este proceso. Pueden dar lugar a resultados diversos: algunas provocan la aparición de una proteína no funcional, mientras que otras permiten que se produzca cierta cantidad de proteína. Estas mutaciones pueden causar MICPCH o XL-ID, dependiendo del grado en que la mutación altere la proteína.
¿Se hereda la mutación del gen CASK?
La mayoría de las mutaciones del gen CASK se producen de novo, lo que significa que se producen por primera vez en el niño y no se han heredado de ninguno de los padres. No hay nada que los padres pudieran haber cambiado o hecho de otra manera para evitar que su hijo padeciera la enfermedad. Esto es una buena noticia para la planificación familiar, ya que no hay motivo para que los futuros hijos padezcan la enfermedad. El genetista asignado a la familia debería explicar esto (o cualquier excepción) y tranquilizar a la familia. No obstante, el NHS está ampliando sus herramientas de pruebas genéticas y las parejas podrían solicitar un análisis de sangre en las primeras etapas de futuros embarazos para averiguar si se ha producido de nuevo la misma mutación.
¿Por qué las mutaciones hereditarias del gen CASK son más frecuentes en los niños?
El gen CASK se encuentra en el cromosoma X. Las niñas tienen dos cromosomas X, mientras que los niños tienen un cromosoma X y un cromosoma Y.
En chicas, las mutaciones que impiden por completo el funcionamiento de CASK suelen provocar el síndrome MICPCH, ya que uno de sus dos cromosomas X está afectado.
En chicos, la ausencia de una copia funcional del gen CASK suele ser extremadamente grave y, a menudo, es incompatible con la supervivencia antes o poco después del nacimiento. Por este motivo, los niños que sobreviven suelen presentar mutaciones que aún permiten que la proteína CASK funcione parcialmente, o bien pueden presentar mutaciones en mosaico en las que no todas las células se ven afectadas.
Por eso, las mutaciones hereditarias del gen CASK se observan con mayor frecuencia en niños con XL-ID o con formas más leves de la enfermedad. En algunas familias, la madre puede ser portadora de una mutación leve o mosaica del gen CASK y transmitirla, o bien la mutación puede transmitirse a lo largo de varias generaciones.
El asesoramiento genético puede ayudar a las familias a comprender los patrones de herencia y los riesgos de recurrencia en futuros embarazos.
El gen CASK en los distintos sexos
La mutación del gen CASK es una enfermedad ligada al cromosoma X. Esto significa que el gen se encuentra en el cromosoma X, por lo que afecta de manera diferente a los niños y a las niñas.
Todas las células de los niños contienen un cromosoma X y un cromosoma Y (junto con 22 pares de otros cromosomas). Las células de las niñas contienen dos cromosomas X. Dado que el gen CASK se encuentra en el cromosoma X, las niñas tienen dos genes CASK en cada una de sus células. Uno será funcional y el otro defectuoso. El cuerpo inactiva automáticamente un cromosoma X en cada célula, pero esto es completamente aleatorio en cuanto a qué cromosoma X se inactiva. De media, esto significa que, en las niñas, el 50 % de sus células tienen activado el gen CASK sano (y, por lo tanto, pueden producir una proteína CASK perfecta), y el 50 % de sus células tienen activado el gen defectuoso.
Las células de los niños solo contienen un cromosoma X y, por lo tanto, solo un gen CASK por célula. Por lo tanto, si padecen la enfermedad de CASK, no tienen ninguna copia sana del gen CASK en ninguna de sus células. Lamentablemente, esto significa que el niño se encuentra muy enfermo y suele fallecer poco después de nacer.
Sin embargo, hay excepciones, y hay varios niños en el mundo con una mutación del gen CASK que, posiblemente debido al mosaicismo (Burglen et al., 2012), padecen una forma leve de la enfermedad.
MICPCH y discapacidad intelectual ligada al cromosoma X
Los cerebros de los niños con una mutación del gen CASK suelen clasificarse en dos categorías. En una resonancia magnética se observa que el cerebelo está subdesarrollado, lo que provoca la microcefalia asociada a la enfermedad. Si el puente (parte del tronco encefálico) también es pequeño o presenta malformaciones, se dice que el niño padece hipoplasia pontocerebelosa (PCH) y, concretamente, MICPCH. Esta es la forma más grave de la enfermedad. Si el tronco encefálico está sano, la afección se denomina XL-ID.
No todos los niños encajan perfectamente en uno de estos dos grupos, y algunos especialistas lo ven más bien como una escala, en la que el MICPCH se asocia a la epilepsia intratable en un extremo y la XL-ID en el otro.