Doenças associadas ao gene CASK
O gene CASK para principiantes
«A tua genética não é o teu destino» — George M. Church, Geneticista
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O que é o gene CASK?
CASK é o nome de um proteína (uma molécula que «desempenha funções») presente no corpo humano. O CASK gene é a secção de ADN que codifica a proteína (contém a receita para a sua produção). O gene é muito grande, com 404 253 bases (letras). Para se ter uma ideia, o tamanho médio de um gene humano é de 28 000 bases (Bionúmeros).
A proteína CASK desempenha um papel importante no cérebro, permitindo que as células cerebrais (neurónios) funcionem corretamente. Além disso, interage com várias outras proteínas e genes envolvidos no cérebro, o que torna o seu papel abrangente e importante.
CASK — o canivete suíço das proteínas
O CASK proteína é uma grande proteína capaz de desempenhar várias funções. É melhor pensar nela como um canivete suíço. Dependendo do mutação, o canivete suíço pode desempenhar todas as suas funções, a maioria delas, algumas delas ou nenhuma delas.
Tipos de mutações
As mutações mais graves tendem a ser eliminações. Isto acontece quando uma letra foi eliminada do gene. Geralmente, significa que algumas ou todas as ferramentas da faca estão danificadas. Se lhe disseram que o seu filho tem uma mutação de deslocamento do quadro de leitura, isto terá resultado da eliminação ou adição acidental de uma «letra» no ADN. Isto altera o «quadro de leitura» genético, fazendo com que as instruções a seguir à alteração fiquem desordenadas. Normalmente, isto leva à produção de pouca ou nenhuma proteína CASK funcional. As mutações de deslocamento do quadro de leitura estão frequentemente associadas à MICPCH e a sintomas mais graves.
A duplicação ocorre quando uma parte do gene é duplicada no interior ou no final do gene. Isto pode significar que algumas das ferramentas estão danificadas, mas não completamente avariadas. Talvez uma faca tenha ficado um pouco enferrujada ou o saca-rolhas um pouco torto. Assim, ainda consegue fazer o trabalho, mas pode ter dificuldades, ser ineficiente ou simplesmente funcionar de forma um pouco «aleatória».
O seu geneticista pode ter-lhe dito que o seu filho tem uma mutação missenso. Uma mutação de sentido é uma pequena alteração na sequência do gene que substitui um bloco de construção da proteína por outro (denominado substituição). As mutações missenso estão mais frequentemente associadas à XL-ID ou a formas mais leves da doença, uma vez que a proteína pode ainda funcionar parcialmente.
Noutros casos, pode ter um impacto maior e causar MICPCH, uma vez que pode causar um mutação sem sentido. Trata-se de um tipo grave de mutação, uma vez que significa que a faca provavelmente estará completamente partida ou terá apenas algumas das suas lâminas. Isto deve-se ao facto de este tipo de mutação ter provocado um sinal de «STOP» prematuro, o que significa que o resto do gene não é «lido» e, por isso, a proteína não é produzida. As mutações sem sentido também podem ser o resultado de deleções ou adições.
Verifica-se que algumas pessoas são mosaico para a mutação. Isto significa que os genes defeituosos só se encontram em algumas partes do corpo. Isto acontece porque a alteração genética ocorre após a conceção, durante o desenvolvimento inicial. As pessoas com mosaicismo tendem a apresentar sintomas menos graves ou podem ser assintomáticas. Isto deve-se ao facto de algumas células ainda conterem uma cópia funcional do gene CASK. Os efeitos podem variar consideravelmente , dependendo do número de células afetadas e da sua localização.
Os genes contêm segmentos que precisam de ser unidos corretamente quando a proteína é produzida. Mutações nos sítios de splicing interferir neste processo. Podem ter resultados variados — algumas causam uma proteína não funcional, enquanto outras ainda permitem que seja produzida alguma proteína. Estas mutações podem causar MICPCH ou XL-ID, dependendo do grau em que a mutação altera a proteína.
A mutação do gene CASK é hereditária?
A maioria das mutações no CASK ocorre de novo, o que significa que ocorrem pela primeira vez na criança e não foram herdadas de nenhum dos pais. Não há nada que os pais pudessem ter alterado ou feito de forma diferente para evitar que a criança tivesse a doença. Esta é uma boa notícia para o planeamento familiar, pois não há motivo para que futuros filhos venham a ter a doença. O geneticista designado para a família deve explicar isto (ou quaisquer exceções) e tranquilizar a família. No entanto, o Serviço Nacional de Saúde (NHS) está a aumentar as suas ferramentas de testes genéticos e os casais poderão solicitar uma análise ao sangue nas fases iniciais de futuras gravidezes para descobrir se a mesma mutação voltou a ocorrer.
Por que razão as mutações hereditárias do CASK são mais comuns nos rapazes?
O gene CASK está localizado no cromossoma X. As raparigas têm dois cromossomas X, enquanto os rapazes têm um cromossoma X e um cromossoma Y.
Em meninas, as mutações que impedem completamente o funcionamento da CASK costumam causar a MICPCH, uma vez que um dos seus dois cromossomas X está afetado.
Em rapazes, a ausência de uma cópia funcional do CASK é geralmente extremamente grave e, muitas vezes, incompatível com a sobrevivência antes ou logo após o nascimento. Por isso, os meninos que sobrevivem têm mais probabilidades de apresentar mutações que ainda permitem que a proteína CASK funcione parcialmente, ou podem apresentar mutações em mosaico, nas quais nem todas as células são afetadas.
É por isso que as mutações hereditárias no gene CASK são mais frequentes em rapazes com XL-ID ou com quadros mais leves. Em algumas famílias, a mãe pode ser portadora de uma mutação leve ou mosaica no gene CASK e transmiti-la, ou a mutação pode ser herdada ao longo de várias gerações.
O aconselhamento genético pode ajudar as famílias a compreender os padrões de hereditariedade e os riscos de recorrência em futuras gravidezes.
O gene CASK nos diferentes sexos
A mutação do gene CASK é uma doença ligada ao cromossoma X. Isto significa que o gene se encontra no cromossoma X e, por isso, rapazes e raparigas serão afetados de forma diferente.
Todas as células dos rapazes contêm um cromossoma X e um cromossoma Y (juntamente com 22 pares de outros cromossomas). As células das raparigas contêm dois cromossomas X. Uma vez que o gene CASK se encontra no cromossoma X, as raparigas têm dois genes CASK em cada uma das suas células. Um será funcional e o outro será defeituoso. O corpo inativa automaticamente um cromossoma X em cada célula, mas isso é completamente aleatório quanto ao cromossoma X que é inativado. Em média, isso significa que, nas meninas, 50% das suas células têm o gene CASK saudável ativado (e, portanto, podem produzir uma proteína CASK perfeita), e 50% das suas células têm o gene defeituoso ativado.
As células dos meninos contêm apenas um cromossoma X e, por isso, apenas um gene CASK por célula. Assim, se sofrerem da doença de CASK, não possuem nenhuma cópia saudável do gene CASK em nenhuma célula. Infelizmente, isto significa que a criança está muito doente e normalmente falece pouco tempo após o nascimento.
Existem, no entanto, exceções, e há vários rapazes no mundo com uma mutação no gene CASK que, possivelmente devido ao mosaicismo (Burglen et al., 2012), têm uma forma leve da doença.
MICPCH e deficiência intelectual ligada ao cromossoma X
Os cérebros das crianças com mutação no gene CASK dividem-se frequentemente em duas categorias. A partir de uma ressonância magnética, é possível observar que o cerebelo apresenta subdesenvolvimento, causando a microcefalia associada à doença. Se a ponte (parte do tronco cerebral) também for pequena ou malformada, diz-se que a criança tem hipoplasia pontocerebelar (PCH) e, especificamente, MICPCH. Esta é a forma mais grave da doença. Se o tronco cerebral estiver saudável, a condição é denominada XL-ID.
Nem todas as crianças se enquadram perfeitamente num destes dois grupos e alguns especialistas encaram a situação mais como uma escala, com a MICPCH associada à epilepsia intratável numa extremidade e a XL-ID na outra.