Wat is CASK?

CASK is het gen dat het vaakst gemuteerd is en in verband wordt gebracht met pontocerebellaire hypoplasie (8). Er zijn in het Verenigd Koninkrijk meer dan veertig personen bekend met een CASK-mutatie. We weten niet precies hoe vaak CASK-aandoeningen voorkomen, maar het is duidelijk dat ze uiterst zeldzaam zijn. Het is vooral belangrijk dat elke patiënt wordt geregistreerd in een register, aangezien er geen andere manier is om de prevalentie te berekenen.

CASK-gerelateerde MICPCH werd pas in 2008 ontdekt. Andere vormen van PCH worden al veel langer onderzocht en zijn daarom bekender dan CASK, ook al komen ze minder vaak voor.

De meeste kinderen met MICPCH leren niet praten (1), maar sommigen wel. Als het kind XL-ID heeft, is de kans veel groter dat het leert praten.

Ongeveer de helft van de kinderen leert zonder steun te zitten. Het zitten wordt doorgaans aangeleerd tussen de 6 maanden en 3 jaar (10).

Ongeveer 25% van de kinderen met een CASK-gerelateerde mutatie leert lopen (1, 10). Het lopen wordt doorgaans later onder de knie gekregen en varieert in de literatuur van 18 maanden tot 6 jaar (10).

There is no official prognosis for CASK disorders since the spectrum is so broad. Males with MICPCH often pass away in early infancy, although one male is known to have survived to at least 17 years of age (5). Females with MICPCH have an unknown life span; however, there are individuals currently living over the age of forty. Some females do pass away in childhood and the reasons for this are unclear and undocumented.

Er zijn enkele gevallen, zowel anekdotisch als in publicaties beschreven, waarin MICPCH neurodegeneratief lijkt te zijn, mogelijk na de adolescentie bij meisjes (2) en vanaf de geboorte bij jongens (4). 39% van de RARE-X-respondenten gaf aan dat hun kind geen vooruitgang meer boekte in vaardigheden of dat de ontwikkeling was gestopt of een plateau had bereikt (RARE-X-gegevens van april 2025). Dit is een symptoom dat nader onderzoek vereist, en het is belangrijk dat elke CASK-patiënt bij RARE-X wordt geregistreerd en dat de relevante vragenlijsten worden ingevuld.

Het is niet mogelijk om de prognose van een kind met een CASK- mutatie te voorspellen op basis van het genotype. Twee personen met exact dezelfde mutatie kunnen sterk van elkaar verschillen. Het is evenmin mogelijk om de ernst te voorspellen op basis van een MRI-scan. Wat wel bekend is, is dat personen met een missense- mutatie op bepaalde locaties in het gen mogelijk alleen een verstandelijke beperking (en in sommige gevallen epilepsie) vertonen, terwijl missense- mutaties in andere delen van het gen leiden tot microcefalie en PCH (6). Personen met een mutatie waardoor er geen CASK-eiwit wordt aangemaakt (zoals deleties en sommige missense-mutaties) zullen waarschijnlijk MICPCH hebben.

Hoewel we niet weten of epileptische aanvallen tot een slechtere prognose leiden, bleek uit een recent artikel over CASK (10) dat de aanwezigheid van epilepsie over het algemeen wijst op een slechter aanpassingsvermogen bij mensen met een CASK-gerelateerde aandoening.

MICPCH is de meest voorkomende aandoening en komt het vaakst voor bij vrouwen. De diagnose wordt vaak gesteld aan de hand van een MRI-scan of op basis van microcefalie, en de pons en het cerebellum zijn klein. De mutatie leidt tot een afwezigheid van het CASK- eiwit in de aangetaste cellen. XL-ID, al dan niet met nystagmus, komt minder vaak voor maar treft vooral mannen. Waarschijnlijk wordt de aandoening minder vaak gediagnosticeerd omdat de symptomen bestaan uit ontwikkelingsachterstand, een verstandelijke beperking en autisme. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties die leiden tot een gedeeltelijk verlies van de genfunctie (het gevolg van een missense- of splice-mutatie), in plaats van een volledig verlies. Deze varianten worden hypomorf genoemd (1).

Een mogelijke verklaring voor dit spectrum is het fenomeen dat ‘X- inactivatieverschuiving’ wordt genoemd. Bij vrouwen met MICPCH zou gemiddeld 50% van hun hersencellen gezond moeten zijn, terwijl 50% het gemuteerde CASK- gen zou moeten dragen. Dit is echter slechts een waarschijnlijkheid — in werkelijkheid kan er sprake zijn van een scheve verhouding, bijvoorbeeld 70% gezonde cellen. Dit zou ongetwijfeld leiden tot een milder fenotype, afhankelijk van de weefsels waarin deze scheefheid optreedt.

Een kleine lichaamslengte komt bij CASK vaker voor; 33% geeft aan een kleine lichaamslengte te hebben (RARE-X-gegevens van april 2025). 60% van de RARE-X-respondenten gaf aan dat de groei een punt van zorg was. Het is nog niet bekend welk aspect van een CASK-mutatie groeiverschillen kan veroorzaken.

Ongeveer 35–50% van de kinderen met een CASK-mutatie zal op een bepaald moment in hun leven epilepsie ontwikkelen (10). Epilepsie kan op elke leeftijd optreden (3). 40% krijgt epilepsie vóór de leeftijd van tien jaar (1). Bij mannen met MICPCH treden, wanneer er aanvallen optreden, deze vroeg op en kunnen ze hardnekkig zijn (1).

Infantiele spasmen zijn de meest voorkomende vorm van epilepsie bij kinderen met MICPCH (3). Deze zijn moeilijk te behandelen en te diagnosticeren.

De resistentie tegen geneesmiddelen ligt rond de 50% (3) en er is geen ‘meest effectief’ geneesmiddel bekend voor de behandeling van epilepsie. Uit anekdotische gegevens blijkt dat eerstelijnsgeneesmiddelen tegen infantiele spasmen het meest effectief lijken te zijn bij het verminderen van bepaalde soorten aanvallen.

Uit een literatuuronderzoek uit 2025 (10) bleek dat voedingsproblemen in 57% van de gevallen werden gemeld, waardoor dit het meest vaak gemelde klinische probleem was. Tot de problemen behoorden onder meer slikproblemen en reflux. Kinderen hadden interventies nodig, waaronder verdikte vloeistoffen, gepureerde voeding, neusmaagsondes en gastrostomiesondes. Er is waargenomen dat voedingsproblemen bij sommige personen met de leeftijd verbeteren (11, 12).

Bij de meeste getroffen vrouwen en mannen gaat het om eenmalige gevallen en is de mutatie de novo (niet overgeërfd). Het is daarom onwaarschijnlijk dat een broer of zus ook een CASK-aandoening zal hebben. Er is een zeer kleine kans dat de mutatie is overgeërfd, dus is het belangrijk dat beide ouders worden getest. U kunt met uw geneticus praten over andere mogelijkheden, zoals vruchtwaterpunctie of niet-invasieve prenatale screening, waarbij het foetale DNA in het bloed van de moeder al vanaf de 9e zwangerschapsweek wordt getest. Voor deze procedure moet de test mogelijk al vóór de zwangerschap worden geregeld om een snelle diagnose te garanderen.

Uit een Amerikaans onderzoek bleek dat kinderen met MICPCH goed reageren op intensieve therapie die gericht is op het vergroten van functionele vaardigheden en zelfstandigheid (9). Meld u aan bij het CASK-gegevensverzamelingsprogramma via RARE-X — zorg ervoor dat uw genetische test is geüpload en dat de vragenlijsten zijn ingevuld. Dit vergroot de kans dat er voor CASK-aandoeningen uiteindelijk goedgekeurde geneesmiddelen beschikbaar komen.

Our Cambridge University study found that in a cohort of 28 children and adults with a confirmed CASK mutation rates of self-injury were 43%, 46% exhibited physical aggression and 50% had stereotyped behaviour. If you are struggling with your child's behaviour please show our paper to your paediatrician.